Němečtí rytíři drželi chomutovské panství do roku 1411, kdy jim je po bitvě u Grunwaldu král Václav IV. (s výjimkou patronátu nad kostely) odňal. Dne 16. března 1421 byl Chomutov oblehnut husity a po dvou dnech obléhání byl dobyt a vypleněn a většina obyvatel povražděna. Poté město střídalo šlechtické majitele; naposledy jimi byli Hasištejnští z Lobkovic, kteří ve městě jako na jednom z prvních míst v Čechách prosazovali tvrdou rekatolizaci (1589 zde byla založena chomutovská jezuitská kolej). Po odsouzení Jiřího Popela staršího z Lobkovic mu byl roku 1594 Chomutov zkonfiskován Rudolfem II. Roku 1605 se chomutovští vykoupili z poddanství a od té doby byl Chomutov královským městem.

Nejstarším hornickým podnikem u Chomutova byl kamencový důl Kryštof chomutovského (původně pražského) měšťana Lazara Grohmana. Nacházel se spolu s vitriolovou hutí v prostoru dnešního Kamencového jezera. První písemná zmínka o dolu pochází z roku 1558 z privilegia vydaného Janem z Veitmile.

Obrat v pomalém vývoji města nastal až v 70. letech 19. století napojením na železniční tratě vedoucí podél Krušných hor a ku Praze. V této době byly u Chomutova otevřeny hnědouhelné doly a roku 1870 založeny železárny, které po roce 1887 prosluly jako Mannesmannovy válcovny trub. Největším chomutovským hnědouhelným dolem byl Důl Jan Žižka uzavřený až v roce 1992. 

V souvislosti s Mnichovskou dohodou muselo být většinově německé město v říjnu 1938 odstoupeno nacistickému Německu, stalo se součástí Říšské župy Sudety (Reichsgau Sudetenland) a v jejím rámci vládního obvodu Ústí nad Labem. Chomutov byl osvobozen na samém konci války, 8. května 1945, a to jednotkami Rudé armády. V následujících měsících bylo německé obyvatelstvo z města vysídleno.

V šedesátých až osmdesátých letech 20. století došlo k rozsáhlé přestavbě města, která se výrazněji nedotkla historického jádra, jež je od roku 1992 městskou památkovou zónou (MPZ). Plán na výstavbu sídlišť mezi Chomutovem a Jirkovem vznikal v šedesátých letech dvacátého století. Vycházel z předpokladu, že v roce 1975 bude žít v chomutovsko-jirkovské aglomeraci 95 000 lidí.