Na německé straně po staletí přetvářelo krajinu zejména dolování (už ve 12. století se u Freibergu našlo stříbro, ještě koncem 20. století se na některých místech těžil uran), ale po útlumu těžby je nejznámějším krušnohorským odvětvím řezbářství a výroba dřevěných hraček.

Česká strana Krušných hor je odvodněna k jihu do Ohře a Bíliny. Hlavní vodní osou je Ohře, která vstupuje do Krušných hor v Chebské pánvi. Má na svém horním toku značný spád a až teprve v oblasti Žatce se stává její tok pozvolným. Mosteckou pánev odvodňuje Bílina, která pramení na úbočích hor severozápadně od Chomutova. Přijímá řadu dalších potoků jak z hor tak i během svého dalšího toku. Nejvýchodnější část je odvodňována Jílovským potokem, který Jílovským údolím teče k východu a v Děčíně se vlévá do Labe. Na horských potocích se nachází několik umělých nádrží, mezi ty největší patří Přísečnická, Flájská a Křimovská přehrada, sloužící jako zásobárny pitné vody. V pánvi je to pak vodní nádrž Nechranice, která je využívána i pro rekreaci. 

Toky na severu netečou podél hor, ale směrem od hlavního hřebene pryč do německých nížin, postupně se však většina z nich sejde v řece Muldě. Jak Ohře, tak Mulda se vlévají do Labe; některé potoky na východě Krušných hor se vlévají do Labe přímo.