Ve 4. století zde byla postavena velká křesťanská bazilika na podnět císaře Konstantina a aquileiského biskupa Theodora. Následující biskupové Fortunacián a Chromatius dali baziliku zvětšit. Bylo zde postaveno i dodnes dochované externí oktogonální baptisterium. Šlo o starokřesťanských komplex, který sestával ze dvou velkých bazilik. Stál zde i biskupský palác. Bazilika byla poškozena během vpádu Hunů, ale její mozaiky můžeme obdivovat i dnes. Tyto mozaiky jsou největší raně křesťanské mozaiky v Evropě. Největší rozmach města byl ve 4. století, kdy zde žilo 300 000 obyvatel.

Poprvé se Aquileia stala předmětem bojů v roce 69, když ji ovládl císař Vespasianus, který bojoval s císařem Vitelliem o vládu v impériu. Velká krize ve městě však nastala až v roce 167, když se k městu blížili zadunajští Markomani a Kvádové, kteří prolomili panonské Limes Romanus. Císař Marcus Aurelius je však ve zmiňovaném roce v bitvě u Aquileii porazil a zatlačil. V následujícím století proti městu vytáhl vzdorocísař Maximinus Thrax, který město chtěl dobýt, ale vlastní vojáci Maximina zabili. Aquilejští byli tak bohatí, že vyhladověli vlastní dobyvatele. Aquileii veleli dva generálové, Crispinus a Menophilon. Před touto válkou obyvatelé Aquilei postavili kolem města hradby, které v předchozích letech nebyly potřebné. Opevnil se i přístav. V okolí města se pěstovalo lahodné hrozny a obilí, proto byly městské sklady plné velikých amfor. Obyvatelé Aquileii tedy nepociťovali žádné nedostatky.

V roce 361 císař Iulianus Apostata město během občanské války oblehl a dal změnit tok řeky, čímž porušil městský přístav. V roce 381 se zde uskutečnila církevní synod, kde se diskutovalo proti ariánské formě křesťanství. Této synodě předsedal milánský biskup sv. Ambrosius, hlava tehdejší církve a nejvlivnější muž po císaři Theodosiovi I.